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Un nuovo studio preclinico, svolto al Centro di Biotecnologie Molecolari “Guido Tarone” dell’Università di Torino, ha reso possibile la scoperta di una nuova terapia focalizzata per un sottogruppo di pazienti affetti da tumore maligno del pancreas.
Il gruppo di ricerca ha dimostrato che la proteina PI3K-C2γ gioca un ruolo chiave nello sviluppo del tumore al pancreas.
L’indagine scientifica ha permesso di far luce sui meccanismi di sviluppo di questo tumore e potrebbe consentire, in futuro, di massimizzare l’efficacia delle attuali opzioni terapeutiche di uno dei tumori attualmente più aggressivi.
Il tumore al pancreas
In Italia, ogni anno sono diagnosticati circa 13.000 nuovi casi di tumore al pancreas e la percentuale di sopravvivenza a 5 anni è meno del 10%.
Si prevede che, entro il 2030, il tumore al pancreas diventi la seconda causa di morte oncologica.
Inoltre, la gravità e la mancanza di trattamenti efficaci rendono necessari studi per la ricerca di nuove terapie e marcatori che possano aiutare a scegliere il farmaco più efficace.
Per poter crescere, le cellule tumorali hanno bisogno di nutrienti e fonti d’energia.
L’aggressività del tumore al pancreas è dovuta alla capacità di adattarsi in condizioni avverse, come per esempio la scarsità di nutrienti e fonti energetiche, che vengono sfruttate dalle cellule per sopravvivere.
Recentemente, sono stati sviluppati dei farmaci che impediscono l’utilizzo di questi nutrienti, come ad esempio la glutammina.
La proteina PI3K-C2y
PI3K-C2γ controlla la via di segnalazione intracellulare di mTOR, che regola il metabolismo e la crescita della cellula, e influisce sull’utilizzo della glutammina per favorire la progressione tumorale.
Nel tumore al pancreas, la proteina PI3K-C2γ non è presente in circa il 30% dei pazienti, i quali sviluppano una forma maggiormente aggressiva della malattia.
“La perdita di PI3K-C2γ accelera lo sviluppo del tumore, ma allo stesso tempo rende più sensibili a farmaci che colpiscono mTOR e all’utilizzo della glutammina”, spiega la dottoressa Maria Chiara De Santis, primo autore dello studio.
Lo studio
L’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è una malattia aggressiva e letale caratterizzata da una scarsa risposta alle attuali terapie.
“In questo lavoro, mostriamo che la perdita di PI3K-C2γ, un PI3K di classe II, promuove la crescita del PDAC e previene la disattivazione del segnale del target meccanicistico della rapamicina (mTOR), innescando quindi la dipendenza cellulare dalla glutammina”, spiega la dottoressa De Santis.
“Studiando topi geneticamente modificati, abbiamo scoperto che il vantaggio proliferativo dei tumori con perdita di PI3K-C2γ è correlato all’iperattivazione della via mTOR e al ricablaggio del metabolismo della glutammina.
Infatti, meccanicamente, PI3K-C2γ recluta Asap1 nel lisosoma per reprimere l’attivazione di mTORC1 in risposta alla diminuzione della glutammina.
È importante sottolineare che la perdita di PI3K-C2γ nel PDAC innesca la vulnerabilità del cancro a una combinazione di mTOR e inibitori della glutaminasi”.
Risultati
L’espressione di PI3K-C2γ è ridotta in circa il 30% dei casi di PDAC ed è associata a un fenotipo aggressivo.
Inoltre, allo stesso modo, la perdita di PI3K-C2γ nei topi KPC ha migliorato lo sviluppo e la progressione del tumore.
L’aumentata aggressività dei tumori privi di PI3K-C2γ era correlata all’iperattivazione della via mTORC1 e al ricablaggio del metabolismo della glutammina per supportare la sintesi lipidica.
Quindi, i tumori PI3K-C2γ-KO non sono riusciti ad adattarsi allo stress metabolico indotto dall’esaurimento della glutammina, con conseguente morte cellulare.
“La perdita di PI3K-C2γ previene l’inattivazione di mTOR e innesca la vulnerabilità del tumore a RAD001 (inibitore di mTOR) e BPTES/CB-839 (inibitori della glutaminasi)”, dice Maria Chiara De Santis.
“Pertanto, questi risultati potrebbero aprire la strada a trattamenti personalizzati nel PDAC con perdita di PI3K-C2γ”.
