Epatocarcinoma: nuovi approcci terapeutici per il tumore al fegato

Il tumore del fegato o epatocarcinoma è una delle patologie tumorali con il più alto livello di mortalità nel mondo, con circa 800mila decessi l’anno e un aumento stimato a oltre 1 milione di decessi entro il 2030.

Rappresenta pertanto una sfida importante per gli specialisti epatologi.

Proprio in questa fase, lo scenario della ricerca, del management e della terapia di questa neoplasia sta mutando in maniera repentina e continua, con farmaci da poco disponibili (o in via di approvazione) in grado di cambiare in maniera drastica lo stato dell’arte nella sua diagnosi e cura.

Questo significa che per i pazienti si aprono nuove speranze.

Epatocarcinoma: novità epidemiologiche

La prevalenza e l’incidenza dell’epatocarcinoma non sono mutate recentemente, ma è cambiato l’identikit del paziente.

“Il miglioramento delle terapie antivirali o di supporto ai pazienti cirrotici ha permesso ai pazienti con epatopatia cronica avanzata di limitare episodi di scompenso, rendendo sempre più evidente il ruolo dell’epatocarcinoma quale causa di morbilità e mortalità in questi soggetti”, dice Mario Masarone, Comitato Scientifico AISF.

“D’altro canto, l’epatocarcinoma compare sempre più anche in pazienti non cirrotici, provocando un mutamento totale del paradigma prognostico e diagnostico.

Questo fenomeno avviene a causa dell’avanzamento della Metabolic associated fatty liver disease (MAFLD) (in particolare della sua forma progressiva, la steatoepatite non alcolica, non alcoholic steato hepatitis – NASH) che è portatrice di fattori di rischio metabolici e genetici che si aggiungono a quelli classici, che vedono la cirrosi equivalente a una lesione precancerosa”.

Nuovi approcci terapeutici

Dopo tanta staticità, stanno emergendo importanti novità anche nelle terapie.

“Nell’ultimo decennio, in alternativa a chirurgia e trapianto, vi era un unico farmaco, il Sorafenib, che determinava un significativo anche se modesto beneficio di sopravvivenza”, dice Mario Masarone.

“Con l’avvento di nuovi farmaci antiproliferativi e di terapie biologiche come le immunoterapie, spesso in combinazione, c’è una prospettiva di multipli trattamenti che permette di migliorare la sopravvivenza dei pazienti, con una percentuale di pazienti che raggiunge significativi tempi di sopravvivenza.

Da una parte, si aprono nuove sfide per i clinici, che si devono confrontare con problematiche diagnostiche, gestionali, di stadiazione, che rendono fondamentale l’approccio multidisciplinare e una costante interazione con l’oncologo.

Dall’altra, nascono grandi opportunità per i pazienti”.

“La cura dell’epatocarcinoma si trova oggi a un punto di svolta, poiché, nel breve periodo è previsto l’arrivo di numerose terapie innovative come le combinazioni basate sull’immunoterapia”, dice Giuseppe Cabibbo, Comitato Scientifico AISF.

“Tra queste, il farmaco immunoterapico Atezolizumab, in combinazione con Bevacizumab, fornisce tra le terapie sistemiche la più lunga sopravvivenza globale osservata in uno studio di fase III in prima linea nell’epatocarcinoma non operabile, e sarà lo standard di cura anche in Italia già nei prossimi mesi.

Queste terapie saranno in grado di incidere notevolmente sull’aspettativa di vita dei soggetti affetti da epatocarcinoma.

Un’analisi aggiornata ha infatti mostrato una sopravvivenza libera da progressione di malattia del gruppo trattato con la combinazione Atezolizumab più Bevacizumab di 6,9 mesi, significativamente superiore a quella del gruppo trattato con Sorafenib (4,3 mesi).

Ancora più rilevanti i dati relativi alla sopravvivenza complessiva che è risultata essere 19,2 mesi nel gruppo trattato con la combinazione di Atezolizumab più Bevacizumab e di 13,4 mesi nel gruppo trattato con Sorafenib.

I risultati aggiornati sono stati coerenti con quelli dell’analisi primaria e supportano l’uso della combinazione delle terapie”.

Epatite Delta: pronta una rivoluzione terapeutica

Pronto il primo farmaco contro l’Epatite Delta.

Il trattamento finora si è basato sull’interferone, con controindicazioni ed effetti collaterali.

Questo nuovo approccio terapeutico costituirà una svolta rivoluzionaria per i pazienti affetti da questa patologia, poiché ha la capacità di bloccare la replicazione dell’infezione permettendo loro di sopravvivere.

Il farmaco è stato già approvato a livello europeo, mentre si è in attesa del parere di AIFA.

Epatite Delta: rapida progressione e gravi conseguenze

L’Epatite Delta si manifesta solo nelle persone affette da Epatite B.

Si stima che nel mondo ci siano 10-20 milioni di soggetti coinvolti e che circa il 10% di coloro con Epatite B abbiano anche la Delta, sebbene in tanti non ne siano consapevoli.

In Italia si stima che siano affette da HDV circa 15mila persone.

“L’Epatite Delta è, tra le diverse epatiti, la più severa in quanto progredisce molto rapidamente, fino a 10 volte di più rispetto all’Epatite B”, dice il Professore Alessio Aghemo, Segretario AISF.

“L’infezione provoca un’infiammazione cronica che genera necrosi, le cellule epatiche vanno incontro a mutazioni genetiche, che alla fine determinano un clone cellulare che si espande fino a diventare epatocarcinoma.

Se per l’Epatite B esistono trattamenti efficaci, finora non si è potuto dire altrettanto per la Delta.

Inoltre, vi è il problema della rilevazione: meno di un paziente su due con HBV è testato per la Delta.

Anche nei centri epatologici spesso c’è poca formazione, sebbene siano sufficienti semplici esami del sangue per diagnosticarla.

Questo fa sì che vi sia un notevole sommerso e che le diagnosi siano spesso tardive, lasciando che il virus danneggi il fegato e che, tra coloro che non sono protetti da vaccino, si diffondano i contagi, che possono avvenire per via parenterale e sessuale”.

Epatocarcinoma: la novità terapeutica

L’unico farmaco finora disponibile è stato l’interferone, pur con effetti collaterali e non utilizzabile in soggetti anziani e malati gravi.

Per questo la novità terapeutica rappresenta un grande successo per la comunità epatologica.

“Il nuovo farmaco bulevirtide è unico per meccanismo d’azione e somministrazione.

Rappresenta un progresso rivoluzionario perché permette di trattare anche senza interferone pazienti che prima non potevano ricevere alcuna terapia”, spiega Pietro Lampertico, Professore Ordinario di Gastroenterologia all’Università degli Studi di Milano.

“Gli studi in monoterapia suggeriscono la possibilità di avere per adesso alla settimana 24 una riduzione di circa 2-2,5 logaritmi di viremia, con una risposta virologica nel 50% e una risposta biochimica nel 50% dei pazienti.

Gli studi vanno avanti e al prossimo Congresso di giugno dell’Associazione Europea per lo Studio del Fegato (EASL) verranno presentati i dati alla settimana 48 dello studio registrativo del farmaco in monoterapia.

La possibilità di dare questo farmaco a pazienti non trattabili con interferone rappresenta la prima e unica alternativa al trapianto di fegato, garantendo loro la sopravvivenza.

I pazienti affetti da Epatite Delta, così come quelli che hanno Epatite B, non possono guarire definitivamente, ma già questo risultato è straordinario, tanto più che spesso l’identikit del paziente affetto da questa patologia riguarda persone di 45 anni, frequentemente di sesso femminile, che muoiono di scompenso o di cancro.

Un farmaco che blocca la replicazione del virus normalizza le transaminasi e aumenta la sopravvivenza.

Il futuro sarà caratterizzato da terapie di combinazione tra diversi farmaci che sono attualmente in studio”.

La vaccinazione contro l’epatite B e i rischi di contagio

I numeri limitati in relazione all’Epatite Delta nel nostro Paese sono legati alla vaccinazione contro l’Epatite B, obbligatoria per i nuovi nati dal 1991.

“L’Italia è stata uno dei paesi pionieri nel rendere obbligatoria la vaccinazione per l’Epatite B, che previene ovviamente anche l’Epatite Delta, tanto che siamo uno dei pochi paesi con un tasso di vaccinazione per epatite B nei nuovi nati superiore al 90%”, spiega il Professore Aghemo.

“Per questo nella popolazione tra 0 e 40-45 anni questo virus è quasi del tutto assente e ancor meno si manifesta la Delta.

Queste epatiti, invece, si riscontrano soprattutto nei giovani non nati in Italia o nella fascia over 45.

In altri Paesi, come quelli dell’est Europa, c’è un tasso di vaccinazione più basso e una prevalenza più alta”.

Epatocarcinoma: il fenomeno del “binge drinking”

Mentre per le epatiti virali esistono sempre più soluzioni per guarire o per controllare le patologie, quello che oggi preoccupa maggiormente per la salute del fegato è la cirrosi dovuta all’abuso di alcol, fenomeno che si è acuito durante la pandemia.

Complicanze in termini cardiovascolari ed epatologiche sono destinate a provocare conseguenze negli anni a venire.

L’aumento del consumo di alcol durante la pandemia

Nel periodo pandemico, secondo i dati PASSI d’Argento dell’Istituto Superiore di Sanità, il 57% degli adulti di età compresa tra i 18 e i 64 anni ha dichiarato di aver consumato alcol nei 30 giorni precedenti l’intervista.

Complessivamente il 17% degli intervistati ha fatto un consumo di alcol a maggior rischio per la salute, per quantità e modalità di assunzione:

• il 3% ne ha fatto un consumo abituale elevato, superando le soglie di consumo medio giornaliero indicate dalle linee guida internazionali
• l’8% risulta un binge drinker
• il 9% ha consumato prevalentemente alcol fuori pasto.

Il consumo di alcol a rischio resta una prerogativa delle classi socialmente più avvantaggiate, per reddito o per istruzione, residenti nel Nord Italia ed è maggiore fra gli uomini.

Inoltre, nel 2020, il Sistema di Monitoraggio SISMA dell’ONA-ISS, le elaborazioni ISS dei dati Multiscopo ISTAT e i sistemi di rilevazione del Ministero della Salute hanno rilevato 8,6 milioni di consumatori a rischio (22,9% maschi e 9,4% femmine) con un incremento annuale del 6,6% e del 5,3%, rispettivamente per i due generi.

Colpiti i target di popolazione più vulnerabili: minori (760mila) e anziani (2milioni 600mila) le fasce di età di maggiore criticità.

“Durante la pandemia c’è stato un aumento nel consumo di alcolici misurato dalle vendite, che ha portato a un aumento dei ricoveri per epatite alcolica negli USA e a un incremento dei casi di trapianto di fegato per malattie alcol correlate in Nord Europa”, dice il Profesoore Alessio Aghemo.

“In Italia non abbiamo ancora dati aggiornati, ma è ragionevole supporre che vi sia un impatto prolungato nel tempo.

L’incremento delle complicanze probabilmente si verificherà nei prossimi 5-10 anni, poiché queste non sempre sono acute, e talora richiedono molto tempo per emergere”.

L’alcol tra gli adolescenti

Preoccupa molto l’aumento del consumo tra le minorenni: tra 16 e 17 anni la frequenza delle consumatrici a rischio (40,5%) raggiunge quella dei coetanei maschi (43,8%).

Tra gli 11 e i 15 anni 10 minori su 100 sono a rischio.

Cresce anche il binge drinking con oltre 4 milioni di consumatori che ne hanno abusato nel 2020, 930mila tra gli 11 e i 25 anni di età, con 120mila minori intossicati.

“Attualmente le quantità di alcol che non sono considerate dannose in chi ha un fegato sano sono rispettivamente:

• 3 unità di alcol negli uomini
• 2 nelle donne durante la giornata.

Una unità di alcol corrisponde a un bicchiere di vino o a una lattina di birra”, spiega la Professoressa Manuela Merli.

“Inoltre, a meno di 18 anni non si dovrebbe bere perché gli enzimi non sono ancora maturi per metabolizzare l’alcol.

Questi stessi enzimi anche dopo i 65 anni attraversano una riduzione di attività, che lascia intuire come anche la popolazione anziana dovrebbe moderare notevolmente il consumo di alcol.

Tuttavia, l’alcol è sempre più diffuso nelle fasce giovanili, talvolta attraverso il fenomeno del binge drinking, per cui non si consuma abitualmente, ma in occasioni particolari si assumono più di 5 unità alcoliche in poche ore.

Questo determina un effetto tossico importante sul fegato, col rischio soprattutto sui più giovani di provocare un coma etilico”.