Bpco: non è una semplice “tosse da fumatore”. Un gesto elementare, automatico, come respirare, diventa immensamente complesso e mette l’individuo a dura prova.
Bpco: che cos’è?
La Bpco è una malattia polmonare sotto-diagnosticata, pericolosa per la vita e che peggiora con il tempo.
Parliamo della Broncopneumopatia cronica ostruttiva: una patologia polmonare progressiva, non completamente reversibile, caratterizzata da un’ostruzione cronica delle vie aeree. Essa interferisce, come detto, mentre inspiriamo ed espiriamo.
Parliamo ora delle strategie per la prevenzione della Bpco. Una diagnosi precoce rende migliore il quadro.
Bpco: fattori di rischio
Tra i fattori di rischio più importanti nel determinare le affezioni da Bpco, ricordiamo il fumo di tabacco e l’inquinamento ambientale interno ed esterno. Il fumo di tabacco, del resto, è il fattore di rischio principale. L’80-90% circa dei soggetti con diagnosi di Bpco è rappresentato da fumatori di lungo termine. Lo sviluppo e la progressione della malattia possono essere influenzati anche da fumo passivo ed esposizione professionale.
Una revisione sistematica dei dati epidemiologici è stata attuata dall’American thoracic society. E’ stato dimostrato come il 15% circa dei casi di Bpco sia da attribuire a esposizione ai gas tossici nei luoghi di lavoro, polvere di grano nelle fattorie e polveri e fumi nelle fabbriche. Sottoprodotti di stress ossidativo trovati in inquinanti atmosferici (ozono, ossidi di zolfo, monossido di carbonio, ossidi di azoto e particolato materia) sono iniziatori comuni o promotori del danno prodotto nelle malattie croniche delle vie respiratorie.
Fino a qualche anno fa, la Bpco colpiva maggiormente gli uomini nei Paesi ad alto reddito, a causa del maggior consumo di tabacco, e le donne nei Paesi a basso reddito, a causa della maggiore esposizione alla combustione delle biomasse, utilizzate in ambiente domestico per cucinare o riscaldarsi. Oggi la malattia colpisce uomini e donne quasi equamente.
Bpco: l’epidemia del tabacco si globalizza
L’Organizzazione mondiale della sanità (Oms) ha favorito la costituzione della Alleanza globale contro le malattie respiratorie croniche (Gard), alleanza volontaria di organizzazioni nazionali e internazionali che persegue l’obiettivo di ridurre il peso globale delle malattie respiratorie croniche. Questa azione è avvenuta in risposta alla globalizzazione dell’epidemia del tabacco e con l’obiettivo di tutelare miliardi di persone dall’esposizione nociva del fumo.
Bpco: percorso ottimale di cura secondo l’Oms
Ecco, secondo l’Oms, il percorso ottimale di cura e l’approccio alla prevenzione. Bisogna:
- informare adeguatamente tutti i cittadini, perché adottino corretti stili di vita
- ridurre i fattori di rischio ambientali interni ed esterni
- promuovere una migliore assistenza per i pazienti affetti da tali affezioni respiratorie croniche invalidanti
Si tratta di obiettivi che dovrebbero costituire punti di riferimento nell’implementazione di politiche socio-assistenziali, agendo nelle tre aree della prevenzione sanitaria:
- mediante azioni teorico-pratiche di prevenzione primaria e secondaria, con l’obiettivo di controllare i fattori che incidono sull’insorgenza e il peggioramento delle patologie respiratorie croniche invalidanti;
- misurando il rischio individuale di insorgenza di tali patologie;
- con azioni di diagnosi precoce nei soggetti a rischio.
Cessazione dal fumo: le raccomandazioni Gold
Secondo le raccomandazioni Gold, la cessazione del fumo è l’intervento con la maggiore capacità di influenzare la storia naturale della Bpco. Sarebbe possibile ottenere tassi di astinenza a lungo termine del 25%, se gli operatori sanitari dedicassero tempo e risorse efficaci, al fine di aiutare i propri pazienti a smettere di fumare.
Non si tratta, del resto, di un percorso semplice. Come è ormai tristemente noto, la nicotina induce una vera e propria tossicodipendenza, provocando una sindrome da astinenza in caso di cessazione del suo consumo. Insorgono dopo circa 4-12 ore sintomi quali irritabilità, ansia, nervosismo, agitazione, disforia, desiderio della sigaretta, abbassamento dei livelli di concentrazione, aumento dell’appetito e alterazione del sonno. L’intensità di tali sintomi raggiunge l’apice nella prima settimana e, successivamente, tende a ridursi nel corso di alcune settimane o mesi. La dipendenza dal fumo, del resto, è una malattia cronica. Per questa ragione, la ricaduta è normale e riflette la natura cronica della dipendenza e dell’assuefazione, e non è un fallimento da parte del medico o del paziente: questo dato dovrebbe essere chiaro al clinico stesso.
Del resto, la consulenza di medici e altri professionisti sanitari aumenta in modo significativo il tasso di cessazione, rispetto alle strategie fai da te, iniziate in modo individuale. E’ sufficiente una consulenza della durata di tre minuti, che stimoli il fumatore a smettere, al fine di migliorare i tassi di cessazione del fumo.
Bpco e vaccinazione
La vaccinazione antinfluenzale risulta utile, poiché può ridurre il rischio di malattie gravi (come le infezioni delle vie respiratorie inferiori, le quali richiedono ricovero ospedaliero) e di morte in pazienti con Bpco. Raccomandata anche la vaccinazione anti-pneumococcica, in tutti i pazienti a partire dai 65 anni.
Bpco: per saperne di più
Ma da che cosa è causata la limitazione cronica al flusso aereo tipica della Bpco? In parte, dalle alterazioni che riguardano le piccole vie aeree (per esempio la bronchiolite ostruttiva) e in parte dalla distruzione parenchimale (enfisema). Varia da un soggetto all’altro il contributo di ciascuna di queste due componenti. Cambiamenti strutturali — come il restringimento delle piccole vie aeree e la distruzione del parenchima polmonare (cioè del tessuto tipico del polmone), legata a sua volta alla perdita degli attacchi alveolari alle piccole vie aeree e alla riduzione della forza di retrazione elastica polmonare — sono determinati dall’infiammazione cronica.
Cerchiamo di capire meglio. Che cosa avviene nei soggetti sani? Le vie aeree sono aperte e tutti gli alveoli si riempiono di aria, che fuoriesce velocemente. Nei pazienti con Bpco, la situazione è diversa: il diametro delle vie aeree è ridotto e l’aumento della produzione di espettorato causa la tosse e rende difficile il passaggio dell’aria durante l’espirazione. E’ l’infiammazione cronica a provocare cambiamenti strutturali, nonché il restringimento delle piccole vie aeree. Accade che gli alveoli pieni di aria non riescono a svuotarsi e l’aria resta intrappolata. I muscoli respiratori cercano di espellere l’aria: nel fare ciò, diventano meno efficienti e la respirazione diventa più difficile. In realtà, la Bpco non è una singola malattia: si tratta di un “termine ombrello”, adatto a definire malattie polmonari croniche che limitano il flusso d’aria ai polmoni. Non si usano più parole più comuni, come “bronchite cronica” ed “enfisema”, incluse ormai nella diagnosi di Bpco. Sono circa il 60%, soprattutto anziani, i pazienti nei quali la Bpco si associa a malattie croniche che ne aumentano la morbilità e la mortalità.
I sintomi caratteristici della Bpco
Ecco i sintomi caratteristici della Broncopneumopatia cronica ostruttiva.
- dispnea: è il sintomo cardine della Bpco. E’ descritta dai pazienti come una sensazione di aumentato sforzo a respirare, pesantezza, “fame d’aria” o respiro ansimante;
- tosse: solitamente, è il primo sintomo che insorge in corso di Bpco. È spesso data per scontata dal paziente, come conseguenza dell’esposizione al fumo e/o ai fattori ambientali. All’inizio la tosse può presentarsi saltuariamente, ma in seguito si presenta quotidianamente, spesso per tutto il giorno. La tosse cronica nella Bpco può essere non produttiva, cioè secca;
- produzione di espettorato: i pazienti con Bpco presentano comunemente, dopo gli accessi di tosse, piccole quantità di espettorato estremamente denso;
- respiro sibilante e costrizione toracica: sono sintomi non specifici. Essi possono variare in base ai giorni, oppure nel corso della stessa giornata;
- ecco altre caratteristiche della malattia grave: astenia, calo ponderale e anoressia sono problemi comuni nei pazienti con Bpco grave e molto grave.
Passiamo ai fattori di rischio.
Da che cosa deriva la Bpco? Da un’interazione complessa tra geni e ambiente. Il fumo di tabacco (attivo e passivo) costituisce il principale fattore di rischio ambientale. Altri fattori sono:
- fattori genetici
- età e sesso (sulla base di alcuni studi, le donne sono più suscettibili degli uomini agli effetti nocivi del fumo; si determina di conseguenza un grado più grave di malattia a parità di sigarette fumate)
- crescita e sviluppo polmonare correlati ai processi che accompagnano la gravidanza e la nascita (basso peso alla nascita, infezioni respiratorie, ecc.)
- esposizione professionale a polveri organiche e inorganiche, agenti chimici e fumi
- inquinamento ambientale interno e esterno (utilizzo di combustibili biologici domestici per cucinare o riscaldarsi)
- stato socioeconomico: il rischio di sviluppare la Bpco è inversamente correlato a una maggiore povertà
- asma bronchiale, iperreattività bronchiale, bronchite cronica e infezioni.
Bpco: parliamo della diagnosi
Bisognerebbe prendere in considerazione la diagnosi clinica di Bpco in tutti i pazienti che presentano dispnea, tosse cronica o espettorazione e una storia di esposizione ai fattori di rischio. Indicatori chiari permettono di valutare la diagnosi di Bpco. In particolare, secondo le Raccomandazioni Gold è una buona idea eseguire la spirometria se uno dei seguenti indicatori è presente in un soggetto di età superiore a 40 anni:
- dispnea:
o progressiva (peggiora nel tempo)
o peggiora con lo sforzo
o persistente
- tosse cronica:
o può essere intermittente e può essere non produttiva
o respiro sibilante ricorrente
- produzione cronica di escretato:
o qualsiasi tipo di espettorazione cronica può indicare la presenza di Bpco
- infezioni ricorrenti delle vie aeree inferiori
- storia di esposizione a fattori di rischio
o fattori legati all’ospite (come fattori genetici, anomalie congenite/di sviluppo)
o fumo di tabacco (incluse le preparazioni locali generiche)
o fumo proveniente da biocombustibili per cucinare e riscaldare
o polveri, vapori, fumi, gas e altri agenti chimici professionali
- familiarità per Bpco e/o altri fattori legati all’infanzia (ad es. basso peso alla nascita, infezioni respiratorie nell’infanzia).
Bpco: la spirometria
E’ la spirometria a confermare strumentalmente la diagnosi. Si tratta di un semplice test, che misura la quantità di aria che una persona può espirare e la quantità di tempo che serve per farlo, fattori indicativi dello stato di salute e della funzionalità respiratoria.
La Bpco è definita sulla base della limitazione del flusso d’aria. Nonostante ciò, la decisione di rivolgersi al medico (per fare una diagnosi) è di solito determinata dall’impatto che un sintomo ha sulla vita quotidiana del paziente. Una persona può richiedere un consulto medico a causa dei sintomi cronici o di una prima riacutizzazione.
Bpco: le riacutizzazioni
Le riacutizzazioni hanno un impatto negativo sulla qualità di vita, sui ricoveri ospedalieri e sulla progressione della malattia.
Si definiscono come un peggioramento acuto dei sintomi respiratori che richiede una terapia addizionale. Sono classificate come:
- lievi (trattate solo con broncodilatatori a breve durata);
- moderate (trattate con broncodilatatori a breve durata, associati ad antibiotici e/o corticosteroidi orali);
- gravi (i pazienti richiedono ospedalizzazioni o visite al pronto soccorso). Riacutizzazioni gravi possono essere associate a insufficienza respiratoria acuta.
Prevalentemente scatenate da infezioni virali delle vie respiratorie, le riacutizzazioni della Bpco determinano un rapido peggioramento dei sintomi respiratori, riducendo la funzionalità polmonare. Ne consegue il peggioramento dello stato di salute. La prevenzione e il trattamento delle riacutizzazioni (in particolare quelle di grado moderato e grave che comportano l’ospedalizzazione) è diventato un obiettivo primario degli operatori sanitari. Esse rappresentano un’emergenza medica. C’è di più: sono strettamente correlate al rischio di mortalità e diventano più comuni con la progressione della malattia. I migliori predittori del rischio di riacutizzazioni sono una storia clinica di precedenti riacutizzazioni (2 o più all’anno) e la gravità dell’ostruzione bronchiale.
Sulla base dei dati, il rischio di riacutizzazioni gravi è tre volte più alto dopo il secondo evento, e 24 volte più alto dopo il decimo. Il rischio di morte cresce dopo ogni riacutizzazione: dopo il decimo evento aumenta di 5 volte rispetto al primo. Sulla base di un recente studio di osservazione, della durata di più di tre anni, l’anomalia delle piccole vie aree è associata a riacutizzazioni costanti (≥1 evento all’anno per tre anni). Questa analisi ha rilevato che la malattia delle piccole vie aeree può essere considerata un biomarker per le riacutizzazioni insieme alla storia delle precedenti riacutizzazioni e del punteggio del questionario utilizzato per la valutazione dei sintomi in pazienti con Bpco.
Bpco: aderenza alla terapia
L’aderenza alla terapia farmacologica in pazienti con Bpco, non essendo ottimale, ha impatti negativi sulla sopravvivenza e sui costi dell’assistenza sanitaria.
La non aderenza ai farmaci nella Bpco è elevata, i tassi di aderenza alla terapia orale e inalatoria variano dal 41,3% al 57%. Ma quali sono i fattori che la influenzano? Parliamo del tipo di farmaco, del programma di dosaggio prescritto, delle caratteristiche individuali del paziente e del metodo di misurazione dell’aderenza (diretto, cioè posto in essere con osservazioni e misurazioni sieriche, o indiretto, cioè autovalutazione dei pazienti, dati di ricarica dei farmaci e registrazioni elettroniche).
I farmaci sono spesso sotto-utilizzati: il 49,4% dei pazienti non somministra la terapia inalatoria come prescritto. Inoltre, il 31% adotta tecniche di dosaggio dell’inalatore inefficaci e più del 50% fa uso eccessivo di farmaci durante i periodi di difficoltà respiratorie.
Possono verificarsi di conseguenza problemi della vista o muscolo-scheletrici, che influenzano la capacità del paziente di usare farmaci per via inalatoria. I motivi più comunemente identificati per la non-aderenza non intenzionale sono la complessità del regime terapeutico e la politerapia.
Inoltre, come è stato dimostrato, l’utilizzo di più device per la terapia, la scarsa consapevolezza e comprensione della Bpco, la confusione sui regimi terapeutici e alti tassi di depressione influenzano negativamente l’aderenza.
Bpco: i numeri
La Bpco è una delle principali cause di morbilità e mortalità a livello globale. Secondo le stime, oggi si tratta della quarta causa di morte nel mondo. Sulla base delle previsioni, diverrà la terza entro il 2020. Nel 2015, secondo i dati dell’Organizzazione mondiale della sanità, oltre 3 milioni di persone sono morte a causa della Bpco e patologie correlate, pari al 5% di tutti i decessi. I numeri sono destinati a raggiungere i 4,5 milioni entro il 2030.
Europa e malattie respiratorie
In Europa, le malattie respiratorie rappresentano la terza causa di morte dopo le patologie del sistema circolatorio e i tumori, con oltre 380.000 decessi, pari al 7,7% del totale.
La maggior parte delle stime basate su studi di larga scala identifica valori di prevalenza della patologia tra il 5 e il 10% . Ma quali sono le stime più basse? Solitamente, quelle basate sui casi auto-riportati di diagnosi di Bpco da parte del singolo medico o di condizione equivalente.
La malattia è diffusamente sotto-stimata e sotto-diagnosticata: la maggior parte dei dati nazionali riporta una diagnosi di Bpco in meno del 6% della popolazione adulta. Alcuni studi epidemiologici su larga scala hanno stimato una prevalenza globale della Bpco dell’11,7%, pari a 384 milioni di persone. Sulla base di ipotesi accreditate, a oggi c’è un’ampia quota di Bpco non diagnosticata (6 casi su 10), in particolare nelle forme più lievi e nelle fasi iniziali della malattia.
Questo dato non consente di definire l’esatta dimensione del problema. Impatto economico della Bpco In Europa, i costi diretti delle malattie respiratorie rappresentano circa il 6% della spesa sanitaria totale; la Bpco ne assorbe il 56%, pari a 38,6 miliardi di euro.
La situazione negli Usa
Negli Stati uniti, i costi diretti di gestione della malattia ammontano a 32 miliardi di dollari e quelli indiretti a oltre 20 miliardi. Le riacutizzazioni rappresentano, per i servizi sanitari, la più alta voce di costo correlata alla Bpco.
Il livello di gravità della patologia e i costi di trattamento, la distribuzione dei quali varia in base alla progressione della malattia, sono strettamente correlati.
La situazione non è rosea: nei prossimi decenni il peso epidemiologico, sociale ed economico della Bpco è destinato ad aumentare.
Ne sono la causa la crescente esposizione ai fattori di rischio, in primis il fumo di sigaretta, e il progressivo invecchiamento della popolazione.
Bpco in Italia
Sulla nostra Penisola, la Bpco colpisce intorno al 6% della popolazione adulta, vale a dire oltre 3,5 milioni di persone (dati Istat), con tassi di incidenza più elevati nelle regioni meridionali.
La patologia è inoltre responsabile del 50-55% delle morti per malattie respiratorie. Sulla base delle diagnosi poste in essere dai medici di medicina generale, il dato di prevalenza calcolato è del 2,9% (anno 2014), con tassi di prevalenza più elevati nel sesso maschile e che crescono all’aumentare dell’età (10,8% tra gli ultra 75enni).
Il 37,1% dei pazienti con diagnosi di Bpco dichiara di essere un fumatore (il dato sull’abitudine al fumo va comunque considerato con le dovute cautele, in quanto vi è una quota rilevante non registrata da parte del medico) L’aderenza è risultata più elevata al Nord e al Centro rispetto al Sud (rispettivamente 29,7%, 26% e 23,2%), e maggiore tra gli uomini. Cresce, inoltre, via via che aumenta l’età del paziente.
Bpco: tripla associazione in un unico inalatore
E’ disponibile per i pazienti italiani una possibilità creata dai ricercatori stess del Bel Paese: la prima tripla associazione fissa (Ics/Laba/Lama) in formulazione extrafine in un unico inalatore. I dati sono positivi: essa rende più semplice la terapia, agisce in profondità ed è efficace.
- la tripla associazione ha dimostrato un’efficacia superiore nella riduzione delle riacutizzazioni e nel miglioramento della funzionalità polmonare e dei sintomi respiratori, rispetto alle altre opzioni terapeutiche disponibili, a beneficio della qualità di vita dei pazienti con Bpco.
- La possibilità di assumere tre farmaci in un unico inalatore semplifica l’assunzione della terapia e migliora l’aderenza, a oggi sub-ottimale.
Il farmaco, a base di beclometasone dipropionato (corticosteroide antinfiammatorio per inalazione – Ics), formoterolo (broncodilatatore beta2-agonista ad azione rapida e a lunga durata – Laba) e glicopirronio (antagonista muscarinico a lunga durata – Lama), è un’importante novità terapeutica.
Lo steroide inalatorio interviene sul processo infiammatorio che aumenta il rischio di infezioni e di riacutizzazioni, responsabili della progressione della malattia e del peggioramento della qualità di vita. I broncodilatatori, invece, agiscono sull’ostruzione delle piccole vie aeree, cui è legata la dispnea, ovvero la fatica a respirare, uno dei sintomi principali della Bpco.
Tripla associazione per la Bpco: a chi è utile?
La tripla associazione fissa inalatoria in formulazione extrafine soddisfa i bisogni dei pazienti con Bronco-pneumopatia cronica ostruttiva i quali, nonostante il trattamento, continuano a presentare dispnea e sono soggetti a riacutizzazioni.
Per essere efficace al massimo, un trattamento deve essere tale da ridurre la contrazione della muscolatura liscia, rilassare il tono muscolare e ridurre l’infiammazione, anche nelle piccole vie respiratorie. Mentre Laba e Lama agiscono su diversi meccanismi per ridurre la contrazione, Ics agisce principalmente sull’infiammazione. Nessuno dei tre componenti, in monoterapia o in doppia associazione, offre gli stessi benefici: lo dimostrano studi randomizzati, condotti in termini di funzionalità polmonare, controllo dei sintomi, qualità della vita e, soprattutto, riduzione delle riacutizzazioni.
E’ stato determinato un lungo e completo programma di sviluppo. In primis è stata dimostrata l’efficacia del glicopirronio come broncodilatatore in pazienti con Bpco; in seguito la sua efficacia è stata confermata nei casi nei quali è associato a Ics/Laba in un’unica associazione fissa. Si tratta di un programma comprendente 14 studi clinici che hanno coinvolto più di 7.000 pazienti con Bpco (età da 40 a 85 anni, mediana 64). Tale programma è stato mirato a dimostrare il vantaggio in termini di efficacia della tripla fissa rispetto alle principali classi farmacologiche in pazienti con Bpco sintomatica e con storia di riacutizzazioni della malattia, pur in presenza di una terapia di mantenimento. Tale vantaggio si è tradotto in benefici per i pazienti con Bpco con diversi risultati clinici.
Bpco: la parola agli esperti
Queste le parole del professor Alberto Papi, direttore della Clinica di malattie dell’apparato respiratorio, Università di Ferrara, in merito al nuovo inalatore: “Per i pazienti con Bpco che manifestano sintomi importanti — mancanza di respiro, tosse cronica, eccessiva produzione di catarro — e a rischio di riacutizzazioni, si tratta della migliore tra le opzioni terapeutiche possibili con l’utilizzo di un solo inalatore. In effetti ha dimostrato di essere più efficace rispetto alle classi farmacologiche, con le quali si è confrontata in studi clinici, nel ridurre la frequenza e l’intensità delle riacutizzazioni e di migliorare i sintomi, la funzionalità polmonare e la qualità di vita in una percentuale più alta di pazienti. Oltre al vantaggio di avere un unico device di somministrazione, altra peculiarità di questa tripla associazione fissa è la sua formulazione extrafine: i tre principi attivi sono erogati in particelle di piccole dimensioni, rispetto a quelle delle altre associazioni indicate per la Bpco. Ciò permette una distribuzione omogenea e una elevata deposizione in tutto l’albero bronchiale, comprese le piccole vie aeree: queste ultime sono solitamente più difficili da raggiungere. Inoltre è possibile che i tre principi attivi lavorino in sinergia a livello delle vie aeree, a tutto beneficio per il paziente”.
Il professor Antonio Spanevello, professore di malattie dell’apparato respiratorio, Università dell’Insubria – Istituti Maugeri, si è espresso in questo modo: “Trattandosi di una patologia cronica e progressiva, ai fini di una corretta gestione della Bpco sono necessarie da un lato una diagnosi il più precoce possibile, dall’altro una somministrazione della terapia attenta e regolare da parte del paziente. Nella Bpco l’aderenza è ancora sub-ottimale, intorno al 30%, anche a causa dell’utilizzo di più device per la terapia, oltre che di una tecnica inalatoria spesso errata. La disponibilità di un’opzione terapeutica che consente di utilizzare un inalatore unico con un’unica posologia rappresenta una semplificazione sostanziale per il malato, con ricadute molto positive sull’aderenza e sul successo della terapia”.
Paola Perna, docente di Comunicazione dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Milano e della Palestra della scrittura, ha dichiarato: “Tra i fattori che influenzano l’aderenza ci sono senza dubbio la scarsa consapevolezza e comprensione della malattia, alimentate dalla difficoltà di alcuni tecnicismi a essa correlati, a partire dallo stesso acronimo Bpco, e da termini quali dispnea, espettorato, esacerbazioni, ‘puff’ per indicare l’inalatore e così via. Proprio perché la Bpco è una patologia complessa, va semplificata nel linguaggio utilizzato dai professionisti sanitari, ma anche dai media. Ciò non vuol dire perdere in precisione e chiarezza, ma, al contrario, costruire fiducia e familiarità con il tema, superando il rischio di incomprensione e sottovalutazione della malattia e quindi di non aderenza alle cure prescritte”. Così conclude Raffaello Innocenti, direttore generale di Chiesi Italia, la filiale italiana del Gruppo Chiesi: “Si conferma l’importante contributo della ricerca italiana all’innovazione scientifica nell’area delle malattie respiratorie, nella quale siamo leader a livello mondiale e costantemente impegnati nello sviluppo di nuove opzioni terapeutiche sempre più efficaci, sicure e facili da assumere per il paziente.”