Tumori del sangue da colpire selettivamente: facciamo il punto

Tumori del sangue: ci sono interessanti novità. Si muove in una direzione che si fa sempre più concreta e presente: combattere questo genere di neoplasia in modo mirato, in modo che i pazienti che sopravvivono aumentino. La leucemia diventa una malattia guaribile. La diagnosi tempestiva è una chance luminosa.

E’ disponibile anche in Italia midostaurina. Si tratta di una molecola che cura la Leucemia mieloide acuta (Lma).

Sono stati osservati benefìci significativi in termini di sopravvivenza complessiva, con un miglioramento della durata mediana di vita da 25 a 70 mesi. Il rischio di morte si è ridotto del 23%.

Midostaurina è il primo trattamento approvato in Italia per i pazienti con Lma dopo oltre 25 anni.

Tumori del sangue: facciamo il punto sulla Leucemia mieloide acuta

Approssimativamente, sono 350.000 le persone che nel mondo sono colpite da leucemie. Di esse il 25% ha la Lma, che è considerata relativamente rara. Secondo le stime, in Italia si riscontrano circa 3.200 nuovi casi di Leucemia mieloide acuta ogni anno.

Leucemia mieloide acuta: che cos’è?

La Leucemia mieloide acuta è definita come tale perché ha un rapidissimo sviluppo. Perciò è importante diagnosticarla tempestivamente, al fine di per iniziare una terapia mirata al più presto possibile.

Tumori del sangue: la parola agli esperti

Abbiamo interpellato in quest’ambito Felicetto Ferrara, specialista in Ematologia e primario della divisione di Ematologia dell’Ospedale Antonio Cardarelli di Napoli: “La Lma è una malattia tumorale del sangue. La caratterizza un’alterata proliferazione delle cellule staminali emopoietiche. La conseguenza è un accumulo di cellule patologiche (blasti) nel midollo osseo e nel sangue periferico. Esso determina una produzione estremamente ridotta di cellule mature del sangue (Granulociti, Eritrociti e Piastrine). Il clone leucemico si espande e i sintomi si determinano di conseguenza. I più frequenti sono febbre, astenia, emorragie e dolori ossei. In casi eccezionali, la malattia può nascere fuori dal midollo osseo (cute, sistema nervoso centrale, tratto-gastrointestinale) e viene definita ‘sarcoma granulocitico’”.

Tumori del sangue: cause e fattori di rischio della Leucemia mieloide acuta

“Aumentano il rischio di sviluppare Lma il fumo e l’esposizione a certe sostanze chimiche, come il benzene e i suoi derivati, utilizzati nell’industria chimica. Anche alcune terapie oncologiche possono aumentare il rischio: è il caso di alcuni farmaci utilizzati per la chemioterapia (alchilanti e le epipodofillotossine) di diversi tumori solidi e delle radiazioni associate alla radioterapia. Fattori di rischio addizionali sono il sesso maschile e l’età superiore ai 60 anni. Infatti la frequenza di alcune mutazioni genetiche, direttamente correlate allo sviluppo di Lma, aumenta progressivamente nei soggetti anziani. Per lo sviluppo della malattia è necessaria l’interazione di diverse mutazioni, strettamente correlate al controllo della proliferazione e differenziazione emopoietica. Infine, possono aumentare il rischio anche diverse malattie genetiche (anemia di Fanconi, sindrome di Bloom, atassia-telangiectasia, sindrome di Li-Fraumeni, neurofibromatosi, eccetera), alcune anomalie cromosomiche (Sindrome di Down) e anche malattie del sangue, come malattie mieloproliferative croniche e sindromi mielodisplastiche (si parla in questi casi di Leucemie mieloidi acute secondarie)”.

Tumori nel sangue: necessità dei pazienti

“La necessità più importante per i pazienti con Lma è essere seguiti presso una struttura ematologica specialistica con comprovata esperienza nella diagnosi e terapia della malattia. È indispensabile che il centro assicuri un corretto inquadramento genetico-molecolare della Lma e, possibilmente, sia coinvolto in studi clinici con farmaci innovativi.

Si consiglia ai pazienti di riferire al medico tutti i sintomi, anche banali, e di attenersi strettamente alle raccomandazioni durante il decorso intra-ed extra-ospedaliero. La Lma deve essere vissuta come una malattia guaribile e, quindi, anche gli effetti collaterali della terapia vanno inseriti in questo contesto”.

Tumori del sangue: alleanza terapeutica tra medico e paziente

Così conclude Felicetto Ferrara: “Il rapporto medico-paziente è fondamentale per una corretta gestione della malattia. Essa può durare per anni. Il paziente va informato il più possibile, ma sempre nel contesto del suo livello culturale, socio-economico ed emotivo. Esiste molta variabilità individuale per quanto riguarda il livello di conoscenza da parte del paziente: un dato, questo, che deve essere compreso e tenuto presente”.

Tumori del sangue: un’arma in più per combattere la Lma

Ora esiste, dunque, un’arma in più a disposizione del paziente, al fine di combattere la Leucemia mieloide acuta. Il farmaco è stato approvato in regime di rimborsabilità. La midostaurina è a oggi la prima e unica terapia mirata per la Lma, indicata per pazienti che esprimono la mutazione della tirosin chinasi 3 Fms-simile (Flt3). Parliamo di circa un terzo di coloro che soffrono di Lma: si tratta di una patologia caratterizzata da un’aspettativa di vita limitata e da scarse opzioni terapeutiche.

Tumori del sangue: come cambia la terapia

Secondo Giuseppe Rossi, direttore della struttura complessa di Ematologia e del dipartimento di Oncologia clinica degli Spedali civili di Brescia, “L’introduzione di midostaurina nel nostro Paese rappresenta un notevole passo avanti. Fino al 2017 la terapia per Lma è sempre stata costituita dalla chemioterapia e dal trapianto di midollo osseo. Oggi possiamo usufruire del primo farmaco che lavora specificatamente solo sulle cellule leucemiche di questo tumore particolarmente aggressivo. I benefìci clinici della midostaurina, in aggiunta alla chemioterapia, sono evidenti soprattutto per i pazienti la cui leucemia è caratterizzata dalla mutazione del gene Flt3, contro la quale midostaurina è selettivamente efficace, in aggiunta alla chemioterapia. Inoltre Aifa ha riconosciuto a midostaurina l’innovatività in relazione alla singola indicazione terapeutica per i pazienti con Lma. Fino al 2017 la terapia per Lma è sempre stata costituita dalla chemioterapia e dal trapianto di midollo osseo. Ora possiamo usufruire del primo farmaco che, a differenza della chemioterapia e del trapianto, che agiscono su tutte le cellule del sangue, lavora specificatamente solo sulle cellule leucemiche di questo tumore particolarmente aggressivo. Per questi pazienti la nuova terapia rappresenta il primo importante sviluppo nel trattamento dopo oltre 25 anni di latenza terapeutica. Siamo in presenza di un miglioramento della durata mediana di vita da 25 a 70 mesi con una riduzione del rischio di morte del 23%. Il 10% dei pazienti in più rispetto al passato può beneficiare della guarigione definitiva”.

La nuova terapia ha dimostrato di essere efficace anche con i soggetti affetti da mastocitosi sistemica avanzata. Ce la descrive Giuseppe Rossi: “La mastocitosi è una malattia rara in cui un tipo di globuli bianchi, definiti mastociti, si accumula in forma anomala nell’organismo. Essa provoca seri danni al midollo osseo, al fegato, alla milza e ad altri organi. Midostaurina, oltre a inibire il gene Flt3, inibisce anche il gene Kit, che è il responsabile dell’aggressività e della proliferazione delle cellule mastocitarie, quindi è in grado di ridurre tali cellule con risultati che sono superiori a quelli che si possono ottenere con la chemioterapia”. Il ruolo della ricerca italiana è di primo piano. Nelle parole dell’esperto: “Midostaurina rappresenta il capostipite di una serie di molecole che speriamo di avere presto a disposizione come inibitori specifici del Flt3 e che possono essere probabilmente ancora più efficaci. L’ulteriore vantaggio di questi farmaci selettivi sarà quello di ridurre la tossicità causata dalla chemioterapia e il trapianto del midollo osseo, riuscendo così a trattare anche i pazienti anziani più deboli che non possono usufruire dei farmaci chemioterapici.

L’introduzione nell’uso clinico della midostaurina ha richiesto 16 anni dalla scoperta della sua attività biologica, quindi è importante ridurre i tempi necessari per avere a disposizione farmaci molto promettenti”.

Tumori del sangue e midostaurina: uno studio clinico

Ma su che cosa si basa l’approvazione del farmaco? Essa fa perno sui dati dello studio clinico Ratify. Si tratta dello studio clinico a più ampio raggio condotto fino ad ora nei pazienti di nuova diagnosi con mutazione Flt3 con questo specifico tipo di Leucemia mieloide acuta. I risultati sono stati recentemente pubblicati sul New England journal of medicine.

Tumori del sangue, diagnosi tempestiva: il ruolo di LabNet

Diagnosticare tempestivamente è importante nei casi di Leucemia mieloide acuta.

Esiste sulla Penisola un network specializzato. Esso mette in comunicazione i medici ematologi in Italia con i laboratori — sempre italiani — nei quali sono eseguiti esami del sangue molto sofisticati, indispensabili per fare la diagnosi precoce. Parliamo di LabNet, che costituisce il primo esempio in Italia di rete di laboratori di biologia e centri di ematologia, estesa a tutto il territorio nazionale. Lo ha realizzato il Gruppo italiano malattie ematologiche dell’adulto (Gimema). Il network è nato nell’ambito della leucemia mieloide cronica; da qualche anno esiste anche LabNet dedicato alla Lma. Esistono 12 laboratori italiani, già accreditati per lo studio genetico-molecolare di questo tipo di leucemia. Essi sono stati inseriti nella piattaforma LabNet Lma, mentre 19 sono in fase di attivazione. Il progetto consente di garantire a tutti i pazienti la stessa accuratezza negli esami diagnostici, quale che sia il centro presso il quale essi vengono trattati.

Francesco Lo Coco, professore ordinario di Ematologia, Università Tor Vergata di Roma, ha dichiarato: “Il ruolo di LabNet è essenziale e di grande valore al fine di rendere uniforme e omogenea per i nostri pazienti la diagnosi, secondo criteri accettati a livello internazionale. Ciò significa che non ci sono disparità di approccio e che tutti i pazienti con Lma nel nostro Paese potranno avere una diagnosi moderna e avanzata che, a sua volta, consente di individuare in modo più preciso la terapia personalizzata”.

Tumori del sangue: iter diagnostico della Leucemia mieloide acuta

Questo, secondo Francesco Lo Coco, l’iter diagnostico della malattia: “La diagnosi ottimale e moderna di leucemia mieloide acuta deve rispettare i criteri espressi dalle linee guida del LeukemiaNet. Parliamo di un gruppo di esperti europei che di recente ha pubblicato un aggiornamento in merito alla diagnostica e terapia della Lma sulla prestigiosa rivista Blood. Si tratta di linee guida firmate anche con il professor Amadori. All’interno del documento si ribadisce che l’approccio alla diagnosi di Lma — oggi più che mai — deve essere multidisciplinare. Deve comprendere obbligatoriamente morfologia, analisi citofluorimetrica, citogenetica e studio delle anomalie geniche tramite tecniche di biologia molecolare. Soltanto attraverso questo percorso multidisciplinare si può arrivare a offrire il massimo delle opportunità terapeutiche ai nostri pazienti, soprattutto in termini di terapia target”.

Parliamo, inoltre, della diagnosi della mutazione Flt3: “Essa deve essere attuata tempestivamente poiché la terapia con l’inibitore specifico (midostaurina) va iniziata al più presto (attualmente viene somministrata al giorno 8 dopo la chemioterapia).

E’ vitale attuare controlli per capire come il paziente risponde alla terapia. “I controlli per valutare la risposta alla terapia devono essere posti in essere dopo la terapia di induzione e alla fine del consolidamento. È importante, inoltre, verificare con test citofluorimetrici e di biologia molecolare lo stato di malattia residua prima e dopo il trapianto di cellule staminali (per i pazienti che seguiranno tale procedura).

Tumori del sangue: Leucemia linfoblastica acuta e pazienti pediatrici

La leucemia linfoblastica acuta è caratterizzata dall’accumulo di linfociti, sotto-tipo di globuli bianchi, nel sangue. Essi hanno subito una trasformazione neoplastica: si tratta della neoplasia più diffusa in età pediatrica. Tali tumori del sangue e del midollo osseo a rapida evoluzione possono tuttavia insorgere sia negli adulti, sia nei bambini. Sulla base delle stime, ogni anno in Europa sono 5.000 i fanciulli che ricevono una simile diagnosi.

C’è una novità sostanziale per i pazienti pediatrici che ne soffrono: la Commissione europea (Ce) ha approvato l’estensione di indicazioni per la molecola blinatumomab in monoterapia, per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 1 anno con leucemia linfoblastica acuta (da precursori delle cellule B, recidivante o refrattaria, positiva per CD19, negativa per il cromosoma Philadelphia). Sono interessati i pazienti in recidiva: quelli che hanno già ricevuto almeno due precedenti terapie oppure si sono sottoposti al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. L’approvazione si basa sui risultati di uno studio multicentrico (in aperto, a singolo braccio: ciò significa che i pazienti erano a conoscenza del trattamento e che non c’era un gruppo di controllo che non lo riceveva). Esso ha valutato l’efficacia e la sicurezza di blinatumomab in tali pazienti.

L’approvazione tramite procedura centralizzata garantisce il rilascio, da parte della Ce, di un’autorizzazione a immettere in commercio valida in tutta l’Unione Europea e negli stati dello Spazio economico europeo e dell’European free trade association: Norvegia, Islanda e Liechtenstein.

Queste le parole del professor Franco Locatelli, direttore del dipartimento di Onco-ematologia pediatrica, Terapia cellulare e genica dell’Ospedale Bambino Gesù di Roma: “Da oggi, i genitori dei bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta sanno di poter contare su un ulteriore strumento nella lotta a questa patologia. Questa estensione d’indicazione costituisce una grande notizia per mamme e papà di bambini che dovessero aver bisogno del blinatumomab. Fin da subito, abbiamo apprezzato l’efficacia di questo anticorpo monoclonale sugli oltre 100 bimbi trattati fino a oggi e l’innovatività del suo meccanismo d’azione. Il farmaco, che ci aiuta a incrementare sempre più la percentuale di cura dei piccoli pazienti affetti da Lla, rappresenta uno dei successi più straordinari e importanti dell’immunoterapia. Oggi siamo in grado di guarire circa l’80-85% dei nostri pazienti con leucemia linfoblastica acuta, ma grazie a questa nuova opportunità terapeutica l’auspicio è di aumentare questa percentuale e avvicinarci prima possibile alle tre cifre”.

Secondo Ermanno Paternò, executive medical director di Amgen Italia, “Grazie a questa approvazione per l’uso pediatrico potremo offrire un’opzione terapeutica importante a bambini affetti da Leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria, che fino ad ora potevano contare su alterative limitate. Blinatumomab è un anticorpo bispecifico che fa leva sul sistema immunitario dell’organismo al fine di combattere il cancro e agisce grazie a due bracci: con uno aggancia la cellula del sistema immunitario e con l’altro la cellula maligna, portandole in prossimità. Grazie a questo meccanismo, la cellula T del nostro sistema immunitario è in grado di riconoscere specificamente la cellula tumorale e distruggerla”. Si tratta del primo immunoterapico prodotto tramite la piattaforma BiTE di Amgen.

Parliamo di un approccio innovativo, che sta facendo storia: si guida il sistema immunitario a colpire in modo mirato le cellule tumorali. Ecco, documentata, una nuova serie di passi in avanti.